Cannabinidiolo: uso e avvertenze

Controindicazioni e avvertenze

L’uso della soluzione orale CBD è controindicato in pazienti con una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto, compreso l’olio di semi di sesamo. Negli studi clinici, un paziente che ha ricevuto CBD ha sviluppato eritema, prurito e angioedema. [ 2 ]

La lesione epatica è stata osservata con CBD negli studi clinici. [ 2 ]La maggior parte dei casi era lieve aumento delle transaminasi sieriche, ma sono stati riportati rari casi di grave epatotossicità. Negli studi pre-marketing, l’incidenza dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) 3 volte maggiore rispetto al limite superiore della norma (ULN) era del 13% nei pazienti trattati con CBD rispetto all’1% nei pazienti trattati con un placebo. Gli aumenti delle transaminasi compaiono più spesso entro i primi 2 mesi di trattamento, ma sono stati segnalati fino a 18 mesi dopo l’inizio della terapia. La risoluzione durante il trattamento continuato si è verificata in un terzo dei pazienti, mentre gli altri si sono risolti dopo la riduzione o la rimozione della dose. L’interruzione è stata necessaria nel 2,7% dei pazienti che assumevano 10 mg / kg / die e nell’11,8% di quelli che assumevano 20 mg / kg / die, rispetto all’1,3% nei controlli.

Le transaminasi sieriche e il livello totale di bilirubina devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento, a 1, 3 e 6 mesi e periodicamente in seguito. I livelli dovrebbero essere valutati entro 1 mese da qualsiasi modifica del dosaggio o con l’aggiunta di qualsiasi farmaco noto per interagire con la CBD. Il trattamento con CBD deve essere interrotto nei pazienti con transaminasi 3 volte più grandi del livello ULN o bilirubina superiore a 2 volte l’ULN. Il riavvio della terapia può essere preso in considerazione in pazienti con elevazione delle transaminasi inferiore a 5 volte l’ULN. Le famiglie dovrebbero essere consapevoli della necessità di riportare qualsiasi segno di nausea significativa, vomito, dolore addominale, perdita di appetito, ittero o urine scure a un operatore sanitario.

Come con altri farmaci antiepilettici, le informazioni sulla prescrizione per la CBD includono un avvertimento riguardante un aumentato rischio di ideazione suicidaria, tentativi di suicidio, depressione nuova o in peggioramento, agitazione, aggressività, comportamenti oppositivi, ansia e attacchi di panico. [ 2 ] Le famiglie dovrebbero essere consapevoli della necessità di contattare immediatamente un operatore sanitario per eventuali cambiamenti inusuali di umore o comportamento, segni di depressione, pensieri o comportamenti suicidi o autolesionismo.

Il cannabidiolo era stato precedentemente classificato come sostanza di schedula I dall’Agenzia statunitense per l’applicazione delle droghe (DEA). È stato ricategorizzato come sostanza controllata dalla schedula V il 27 agosto 2018. [ 2 , 11 ] Questo cambiamento è stato basato in parte su uno studio che confrontava il potenziale di abuso di CBD con alprazolam o dronabinol. [ 12 ]Quarantatre utenti poliassuntivi ricreativi adulti si sono offerti volontari per completare questo studio monodose, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e controllato. Mentre alprazolam (2 mg) e dronabinolo (10 mg e 30 mg) hanno prodotto punteggi significativamente più alti nelle scale analogiche visive di gradimento della droga, gradimento generale e anestetico di droga di nuovo rispetto al placebo (p <0,0001), punteggi dopo una dose di 750 mg di CBD non erano diversi rispetto al placebo (p = 0,51). Le dosi di 1.500 mg e 4.500 mg, hanno prodotto punteggi più alti, ma erano ancora molto inferiori rispetto agli altri farmaci. A differenza di alprazolam e dronabinol, non c’erano effetti osservabili del CBD sui test cognitivi e psicomotori.

Effetti collaterali

Il profilo degli effetti avversi della CBD è stato compilato in 689 bambini e adulti affetti da sindrome LGS o Dravet arruolati in studi clinici e in 161 pazienti trattati con programmi di accesso esteso o di uso compassionevole.2 Sonnolenza, sedazione e letargia sono stati gli effetti avversi più comunemente riportati effetti nei tre studi pre-marketing, verificatisi nel 32% dei pazienti trattati e nell’11% dei controlli. I sintomi erano più frequenti nei pazienti che assumevano dosi più elevate di CBD: il 27% nei pazienti che assumevano 10 mg / kg / die, rispetto al 34% nei pazienti che assumevano 20 mg / kg / die. Altri effetti avversi che si verificano nel 5% o più dei pazienti includevano diminuzione dell’appetito (nel 16% dei pazienti trattati con CBD, rispetto al 5% dei pazienti nel gruppo placebo), diarrea (9% contro 9%), affaticamento, malessere e astenia (11% contro 4%), eruzione cutanea (7% contro 3%), insonnia o disturbi del sonno (11% contro 5%), e infezioni (41% contro 31%). Una perdita di peso superiore al 5% si è verificata nel 16% dei pazienti trattati con CBD durante gli studi pre-vendita controllati, rispetto all’8% dei pazienti trattati con placebo. Questa diminuzione è risultata correlata alla dose, che si è verificata nel 18% dei pazienti che hanno ricevuto una dose di CBD di 20 mg / kg / die, ma solo il 9% di quelli che assumevano 10 mg / kg / die. Diminuzioni di emoglobina ed ematocrito sono state riportate nel 30% dei pazienti che assumevano CBD rispetto al 13% dei controlli. Un aumento reversibile del 10% della creatinina sierica è stato riportato anche negli adulti affetti da sindrome LGS o Dravet nelle prime due settimane dall’inizio della terapia con CBD. si verificano nel 18% dei pazienti che ricevono una dose di CBD di 20 mg / kg / die, ma solo il 9% di quelli che assumono 10 mg / kg / die. Diminuzioni di emoglobina ed ematocrito sono state riportate nel 30% dei pazienti che assumevano CBD rispetto al 13% dei controlli. Un aumento reversibile del 10% della creatinina sierica è stato riportato anche negli adulti affetti da sindrome LGS o Dravet nelle prime due settimane dall’inizio della terapia con CBD. si verificano nel 18% dei pazienti che ricevono una dose di CBD di 20 mg / kg / die, ma solo il 9% di quelli che assumono 10 mg / kg / die. Diminuzioni di emoglobina ed ematocrito sono state riportate nel 30% dei pazienti che assumevano CBD rispetto al 13% dei controlli. Un aumento reversibile del 10% della creatinina sierica è stato riportato anche negli adulti affetti da sindrome LGS o Dravet nelle prime due settimane dall’inizio della terapia con CBD.

Interazioni farmacologiche

Il cannabidiolo è un potente inibitore di diversi enzimi, incluso CYP2C19. La somministrazione concomitante di CBD con clobazam, un substrato per CYP2C19, ha dimostrato di produrre fino a un aumento triplo della concentrazione del metabolita attivo N-desmetilclobazam (norclobazam), aumentando l’incidenza di sonnolenza, sedazione e letargia. Negli studi pre-marketing, questi effetti avversi sono stati riportati nel 46% dei pazienti che assumevano clobazam con CBD, rispetto al 16% dei pazienti trattati con CBD da solo. [ 2 ] Risultati simili sono stati riportati in uno studio sulla sicurezza in aperto condotto da Gaston e colleghi al programma CBD dell’Università dell’Alabama. [ 13 ]Questi autori, così come altri, hanno suggerito di ridurre la dose di clobazam all’inizio del CBD, sebbene non siano state determinate raccomandazioni specifiche.

Il cannabidiolo è anche un forte inibitore del CYP2C8 e del CYP2C9, che può causare un aumento delle concentrazioni di farmaci come la fenitoina, il topiramato e la rufinamide. Inoltre inibisce l’UGT1A9, aumentando le concentrazioni di diflunisal, fenofibrato e propofol, nonché UGT2B7, aumentando le concentrazioni di gemfibrozil, lamotrigina, lorazepam e morfina. Sia l’inibizione che l’induzione possono verificarsi con l’uso di CBD in pazienti che assumono farmaci metabolizzati dal CYP1A2 quali caffeina, teofillina e zonisamide, nonché quelli metabolizzati dal CYP2B6, come bupropione ed efavirenz. L’effetto della CBD su questi farmaci è difficile da prevedere. [ 2 , 13 ]

Il rischio di epatotossicità è maggiore con l’uso concomitante di CBD e clobazam o valproato. Elevazioni in ALT superiori a 3 volte l’ULN si sono verificate nel 30% dei pazienti che assumevano CBD sia con valproato sia con clobazam, il 21% di quelli che assumevano CBD con valproato, il 4% in quelli che assumevano CBD con clobazam e il 3% con CBD da solo. [ 2 ] Un significativo aumento delle transaminasi sieriche con concomitante uso di CBD e valproato è stato riportato anche dal programma CBD UAB. [ 13 ] Il livello ALT medio nel gruppo trattato con CBD / valproato era 35,3 U / L rispetto a 23,7 U / L in quelli che non assumevano valproato (p = 0,026). I valori medi AST erano 37,1 U / L e 23,9 U / L nei due gruppi, rispettivamente (p = 0,003). In entrambi i gruppi, i valori medi erano compresi nell’intervallo normale.

La somministrazione di inibitori moderati o forti di CYP3A4 o CYP2C19 aumenterà le concentrazioni plasmatiche di CBD, determinando un maggior rischio di effetti avversi. Viceversa, agenti che sono induttori moderati o forti del CYP3A4 o del CYP2C19 ridurranno le concentrazioni di CBD e potrebbero ridurre l’efficacia. L’aggiustamento del dosaggio deve essere considerato quando si usano queste combinazioni. L’uso di CBD con oppioidi o altri depressivi del sistema nervoso centrale può comportare un’eccessiva sedazione e la necessità di un attento monitoraggio.

Disponibilità

Il cannabidiolo è disponibile in soluzione orale alla fragola 100 mg / ml. [ 2 ] La soluzione a base di olio è chiara, di colore variabile da incolore a giallo. Dovrebbe essere conservato a temperatura ambiente e non refrigerato o congelato. Qualsiasi soluzione di CBD rimanente nella bottiglia 12 settimane dopo la prima apertura deve essere eliminata. Ogni flacone di CBD è confezionato con un adattatore da utilizzare con una siringa orale calibrata per garantire l’accuratezza della dose somministrata. Due siringhe da 5 ml sono incluse nella confezione. Una siringa per via orale da 1 mL può essere ottenuta attraverso la farmacia a piccole dosi.

Dosaggio, raccomandazioni:

La dose raccomandata per l’inizio della CBD è di 2,5 mg / kg somministrati per via orale due volte al giorno (5 mg / kg / die). [ 2 ] Dopo una settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose di mantenimento tipica di 10 mg / kg / die. Nei pazienti che non rispondono a 10 mg / kg / die, la dose può essere aumentata settimanalmente con incrementi di 2,5 mg / kg / die fino a un massimo di 20 mg / kg / die. Se è necessaria un’escalation più rapida, la titolazione da 10 mg / kg / giorno a 20 mg / kg / die può essere effettuata aumentando la dose a giorni alterni. Le dosi devono essere somministrate in momenti coerenti, con o senza cibo. Se è necessaria l’interruzione della CBD, dovrebbe essere eseguita gradualmente per diverse settimane per ridurre al minimo il rischio di aumento della frequenza delle crisi o di stato epilettico.

Le dosi di cannabidiolo devono essere ridotte in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classi B o C di Child-Pugh). [ 2 ] In caso di compromissione moderata, il produttore raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg / kg due volte al giorno, con una dose massima di 5 mg / kg due volte al giorno. I pazienti con grave insufficienza epatica devono iniziare la terapia con una dose di 0,5 mg / kg due volte al giorno, aumentando fino a una dose massima di 2 mg / kg due volte al giorno. La titolazione della dose può anche essere rallentata da una settimana a una ogni due settimane per consentire un periodo più lungo per la valutazione prima dell’escalazione della dose.

Autori: Marcia L. Buck, PharmD, FCCP, FPPAG, BCPPS
Pediatr Pharm. 2018; 24 (11)